Randi ha lavorato come illusionista ed escapologo professionista fin dal 1946 inizialmente con il suo nome di nascita Randall Zwinge. All’inizio della sua carriera prese parte a numerosi numeri in cui fuggiva sano e salvo da una cella. Il 7 febbraio del 1956 apparve in diretta sul The Today Show rimanendo per 104 minuti in una bara di metallo sigillata nel fondo di una piscina di un hotel, battendo quello che si afferma essere il record di Houdini (93 minuti).
Randi, alla metà degli anni sessanta, fu ospite dell’The Amazing Randi Show in una stazione radio di New York (WOR-Radio)[. Fu numerose volte ospite in televisione e compì diversi tour. Dal 1967 al 1972 apparve come “The Amazing Randi” in uno spettacolo televisivo intitolato Wonderama e fu ospite di un show per bambini chiamato The Magic Clown nel 1970. Nel numero del 2 febbraio 1974 di Abracadabra (un periodico britannico di illusionismo) Randi definì la comunità degli illusionisti dicendo “Non conosco nessuna vocazione che dipenda così tanto sulla fiducia reciproca e la fede come la nostra”.
Durante il tour di Alice Cooper del 1974 Randi si esibì interpretando un dentista e un boia. Era inoltre l’autore di diversi oggetti della scenografia, tra cui una ghigliottina.
L’anno successivo, nell’inverno del 1975, Randi si liberò da una camicia di forza mentre era sospeso a testa in giù sopra le cascate del Niagara in diretta durante il programma World of Wizards sulla TV canadese.
Agli inizi della sua carriera a Randi fu mandato un contratto per un tour in Florida. Un suo amico di New York gli fece presente che sicuramente avrebbe lavorato in luoghi dove i neri sarebbero stati discriminati. Nel contratto Randi fece quindi apporre una clausola dove si imponeva ai promotori del tour di non negare i biglietti ai neri o attuare forme di discriminazione razziale. Arrivato sul palcoscenico si accorse però che la clausola era stata disattesa e i neri erano stati costretti a seguire lo show dalla balconata; decise quindi di lasciare immediatamente il tour. Appellandosi poi al sindacato degli artisti americani (American Guild of Variety Artists) riuscì a ottenere l’intero compenso che era stato previsto.
Randi fu una volta accusato di usare “poteri paranormali” per compiere azioni come quella della flessione del cucchiaio. James Alcock riferisce che tale accusa fu mossa durante un meeting nel quale Randi stava ripetendo le performance di Uri Geller. Un professore dell’Università di Buffalo gridò che quella di Randi era una truffa. Randi rispose “Sì, infatti, io sono un imbroglione, un truffatore, un ciarlatano, è questo che io faccio per vivere. Tutto ciò che ho fatto qui oggi è un imbroglio”. Il professore replicò “Non è questo che intendevo. Tu sei un imbroglione perché fingi di fare queste cose con dei trucchi ma in realtà tu stai usando i tuoi poteri mentali e ci stai fuorviando non ammettendolo”. Il famoso autore e spiritista Arthur Conan Doyle, anni prima, aveva mosso le stesse accuse a Harry Houdini.
Randi salì alla ribalta internazionale nel 1972 quando sfidò le affermazioni di Uri Geller. Randi accusò Geller di essere un semplice ciarlatano, che usava semplici trucchi “magici” per realizzare i suoi presunti poteri paranormali, e argomentò le sue dichiarazioni nel libro The Truth About Uri Geller (conosciuto anche come The Magic of Uri Geller). Geller intentò un’azione legale contro il CSICOP, di cui Randi era uno dei fondatori. L’azione legale fu respinta e Geller condannato a pagare 120.000 dollari per avere avventatamente promosso la causa legale.
Randi fu tra i fondatori e principali membri dello CSICOP, il Comitato per l’Investigazione Scientifica delle Affermazioni sul Paranormale, oggi Comitato per l’Indagine Scettica. Randi in seguito si dimise dallo CSICOP, nel periodo in cui Uri Geller stava intentando diverse cause nei suoi confronti. La dirigenza dello CSICOP, volendo evitare di diventare uno dei bersagli delle cause di Geller, aveva richiesto che Randi si astenesse dal fare commenti su Geller. Randi rifiutò e si dimise, ma mantenne una rispettosa relazione con il gruppo e spesso scrisse articoli sulla loro rivista.
Randi continuò a scrivere diversi libri, criticando credenze e asserzioni riguardanti il paranormale. Nel tempo ha avuto un ruolo molto importante nello smascherare frodi e ciarlatani che sfruttavano questo campo per il loro personale guadagno.
Per fare un esempio nella burla progetto Alpha Randi mostrò come si possa attuare un esperimento eterodiretto, lungo un anno, relativo ai poteri psichici, grazie a fondi privati. La burla divenne uno scandalo e dimostrò l’inaffidabilità di molte ricerche sul paranormale di livello universitario. Alcuni dissero che la burla non era etica, mentre altri affermarono che il suo fu un legittimo esercizio per il debunking delle ricerche mal fatte.
Randi è apparso anche in numerosi programmi televisivi, talvolta smascherando in diretta le presunte abilità dei personaggi ospiti. Nel 1981 partecipò allo show That’s My Line in cui era presente anche James Hydrick che affermava di potere muovere gli oggetti con la sola forza della propria mente. Dimostrò quindi la sua abilità in diretta sfogliando le pagine di un elenco telefonico senza toccarle; Randi ritenne che il trucco usato era dato da un soffio furtivo: Hydrick, senza farsene accorgere, soffiava sulle pagine dell’elenco così girandole. Randi sistemò quindi, intorno all’elenco telefonico, della gommapiuma invitando Hydrick a ripetere la sua performance; questi, dopo essere rimasto in concentrazione accanto all’elenco telefonico per diverso tempo, si dichiarò incapace di esprimere il suo potere in quelle condizioni. Dato che, a detta di Randi e della giuria presente sul palco, la gommapiuma non impediva in alcun modo alle pagine di girarsi, la conclusione fu che Hydrick non era realmente capace di produrre un fenomeno paranormale. Molti anni dopo, Hydrick ammise la frode.
Nel 1982 Randi sottopose a controllo le abilità di Arthur Lintgen, un fisico di Filadelfia che sa determinare quale musica classica è registrata su un disco in vinile solo esaminando i solchi. In ogni caso Lintgen non afferma di avere poteri paranormali; piuttosto ha una particolare conoscenza di come i solchi vengono incisi,
Randi fu insignito del premio MacArthur Genius Grant nel 1986. I soldi del premio furono usati in una campagna volta a smascherare i “guaritori religiosi” (cioè coloro che intendono fare guarire qualcuno attraverso preghiere o atti di fede). Furono smascherati Peter Popoff, W. V. Grant e Ernest Angley. Popoff, una volta scoperto, dovette dichiarare bancarotta nell’anno successivo.
Nel 1988 Randi dimostrò quanto creduloni siano i mass media organizzando egli stesso una burla. Unendosi alla squadra del programma australiano 60 Minutes e rilasciando una falsa cartella stampa accrebbe la pubblicità di un medium chiamato Carlos, che in realtà era un artista di nome Jose Alvares amico di Randi che gli comunicava ciò che doveva dire attraverso un sofisticato sistema radio. Nessuno si preoccupò di verificare le credenziali e la storia del fantomatico Carlos. La burla fu svelata nella stessa trasmissione.
Nel 1989 Randi partecipò, insieme al direttore della rivista Nature John Maddox e a Walter Stewart, ricercatore specializzato in patologia clinica e particolarmente esperto di errori e frodi nella ricerca medica, alla commissione di controllo della pubblicazione di J. Benveniste che “dimostrava” l’esistenza della cosiddetta “memoria dell’acqua” (Nature, 333 (6176):816-818,1998). La commissione dimostrò, senza ombra di dubbio, che i risultati di Benveniste erano frutto di una frode.
Nel libro The Faith Healers Randi spiega la sua rabbia come motivata dalla compassione per le vittime delle frodi. Egli è stato inoltre molto critico verso il presunto medium João de Deus (conosciuto anche come John of God) autoproclamatosi chirurgo. In merito Randi osservò “per ogni prestigiatore d’esperienza sono ovvi i mezzi usati per fare sembrare queste cose dei miracoli”